RADIOFARMACIA
 

La Medicina Nuclear es hoy una especialidad médica reconocida y practicada en todo el mundo. Se a mediados del siglo XX con el uso de moléculas o drogas marcadas con un radionucleído (radiofármacos), para la realización de estudios diagnósticos in vivo o in vitro, o para conseguir un efecto terapéutico.

A principios de la década del 70, su desarrollo y evolución se ace ntuó gracias a la electrónica, al aporte de nuevos instrumentos de detección para el diagnóstico por imágenes (Cámara gamma) y a la aparición de nuevos radionucleídos (en particular, el 99mTc).

La Radiofarmacia, trajo aparejado la formación de especialistas (Radiofarmacéuticos), entrenados en preparar, fraccionar, controlar y entregar los radiofármacos; ya que el uso de generadores (en especial, 99Mo/99mTc), ha exigido la preparación in situ de los distintos radiofármacos a partir del radionucleído. De esta manera, las diferentes técnicas implementadas y la variedad de radiofármacos disponibles permiten estudiar los distintos procesos fisiológicos o bioquímicos que ocurren en el organismo, en situación normal o patológica. En estos últimos años, se ha observado un resurgimiento en los procedimientos terapéuticos, los cuales están orientados a una radioterapia dirigida y específica, utilizando anticuerpos monoclonales, péptidos bioactivos y determinados radionucleídos. Los avances más significativos se están obteniendo en el campo de la oncología, reumatología y endocrinología mediante el uso de radionucleídos emisores beta.

Radiofármacos

Se denomina radiofármaco a «toda sustancia que, por su forma farmacéutica, cantidad y calidad de radiación emitida puede usarse en el diagnóstico o tratamiento de las enfermedades de los seres vivos, cualquiera sea la vía de administración empleada».

El radiofármaco resulta de la combinación de especies orgánicas o inorgánicas y un radionucleído. No tienen acción farmacológica, pero están sujetos a estrictas regulaciones establecidas por las autoridades sanitarias. Algunos autores han propuesto la denominación de agentes de radiodiagnóstico, admitiendo su semejanza a los fármacos convencionales en lo que respecta a los controles de calidad.

Los radiofármacos se clasifican en:

Radiofármacos para uso Diagnóstico:

Se consideran verdaderos trazadores radiactivos y se administran con el fin de:

a) visualizar la anatomía de un órgano o sistema
b) evaluar el comportamiento fisiológico a nivel de los tejidos
c) analizar a través de su metabolismo el comportamiento bioquímico
d) determinar cuantitativamente sus parámetros farmacocinéticos.

Radiofármacos para uso Terapéutico:

Se administran al paciente con el propósito de irradiar tejido interno. Su valor terapéutico se basa en el efecto de las radiaciones sobre el tejido blanco (target) y en la selectividad de la localización de la fuente radiactiva (in situ).

Radiofarmacos de 99m Tc

El 99mTc-pertecnectato de Na, tal como se eluye del generador, puede ser inyectado via intravenosa ó unirse a moléculas para ser administrado en forma oral, o puede ser utilizado para la marcación de células sanguíneas.Casi el 80% de los compuestos radiofarmacéuticos utilizados con fines diagnósticos son marcados con 99mTc. Se clasifican en:

1-Radiofármacos marcados con 99m Tc: La biodistribución de las partículas no es afectada por la marca ya que el 99m Tc sirve de trazador.

Dentro de este grupo se incluyen:

a- Partículas y coloides: Coloide de sulfuro de Tc (azufre coloidal), agente usado para linfocentellografía). Macroagregados de Tc albumina (agente pulmonar)
b- Proteínas : Albúmina y Anticuerpos poli y monoclonales.
c- Células : eritrocitos, leucocitos y plaquetas
d- Pequeñas moléculas: polifosfatos, difosfonatos, etc.
(se usan como agentes óseos).

2-Complejos de Tc con ligandos bifuncionales: un ligando bifuncional es una molécula biologicamente activa (ej: bleomicina) que se une a un quelante (ej : EDTA) que puede coordinarse con el 99m Tc. El compuesto original y el derivado marcado deben tener la misma distribución.

3-Compuestos de coordinación del 99m Tc: las propiedades físicas y biológicas están determinadas por el 99m Tc y se denominan «Tc esenciales»:

Agentes de la función renal: 99m Tc DTPA ( ac. dietilentriaminpentaacético)

Agentes de estructura renal: 99m Tc glucoheptanato

Agentes de imagen cardíaca: 99m Tc isonitrilos

Agentes para infartos: 99m Tc pirofosfato

APLICACIONES DE LOS RADIOFÁRMACOS EN MEDICINA NUCLEAR

Evaluación del sistema nervioso central

Radiofármacos utilizados en el estudio del SNC

La utilización de los métodos radioisotópicos en el diagnóstico de las enfermedades del Sistema Nervioso Central (SNC), estuvo limitada a la evaluación funcional en forma indirecta, debido a la ausencia de radiofármacos capaces de atravesar la barrera hematoencefálica (BHE), y permanecer el tiempo suficiente para obtener información valedera. Posteriormente, con el desarrollo de nuevos radiofármacos, fue posible realizar estudios de perfusión y metabolismo del cerebro.

Los agentes utilizados en el estudio del cerebro se pueden dividir en dos categorías:

- Aquellos que cruzan la BHE en ambas direcciones, por ejemplo el 127 Xe y 33Xe, 123 I-antipirina; 11 C-butanol.

- Los que cruzan y son retenidos por algún mecanismo, manteniendo una distribución fija, por ejemplo: 123I-N-isopropil-p-yodo anfetamina , 99m Tc d-l hexametil-propilaminaoxima (HM-PAO) , 99m Tc - NN’ -1,2 etilen L cisteína dietilester dihidroclorado ( bicisato ó L,L-ECD)

El HM-PAO y derivados, además de marcarse con Tc-99m y cruzar la BHE, permanecen con una distribución fija en el tiempo necesario para hacer imágenes con SPECT.

Indicadores metabólicos: Las imágenes obtenidas y realizadas con agentes emisores de positrones permiten medir con certeza el metabolismo. La glucosa es el principal sustrato de energía para el metabolismo del cerebro y la 18F-fluordeoxiglucosa es el radiofàrmaco de elección para este tipo de estudios

Radiofármacos para imágenes cardiovasculares

Radiofármacos para Perfusión de Miocardio : El 201Talio es el agente utilizado para los estudios de perfusión miocárdica. Es un análogo del postasio y se presenta como cloruro de talio, 201Tl en solución fisiológica isotónica. Al igual que el potasio, utiliza el sistema Na-K-ATPasa en sus intercambios a través de la membrana celular .

Entre los radiofármacos de 99mTc utilizados, se encuentran los derivados de distintos complejos del Isonitrilo: se tratan de ligandos monodentados que, con el 99mTc forman complejos hexacoordinados [99m-Tc(R-NC)6 ]+. En este grupo se encuentra el MIBI (metoxiisobutilisonitrilo) cuyo nombre comercial es Cardiolite. Luego de marcado, se conoce como Hexamibi o Sestamibi.

Para el estudio de metabolismo de miocardio se utilizan ácidos grasos (123 I) ó el 11 C-palmitato por PET.

Radiofármacos para ventriculografía: El angiocardiograma es una técnica que permite el estudio morfofuncional de las cámaras del corazón y grandes vasos. Se utilizan radionucleídos que se pueden medir por simple pasaje con 99m TcO4 Na, 99m Tc-DTPA.

Localización de infartos de miocardio: estos radiofármacos se acumulan en el miocardo infartado, apareciendo la imagen como zona caliente. El 99mTc-pirofosfato y el anticuerpo antimiosina-111In son actualmente los agentes de elección.

Evaluación de la función pulmonar

Las técnicas utilizadas en medicina nuclear para la evaluación pulmonar comprenden: Estudios de la perfusión pulmonar y Estudios de la ventilación pulmonar.

Centellografía pulmonar por perfusión: Fundamentalmente, son dos los radiofármacos utilizados en los estudios de perfusión pulmonar: los macroagregados de albúmina marcados con tecnecio (99m Tc-MAA) y las 99mTc-microesferas de albúmina.

Estudios de ventilación pulmonar : La centellografía de la ventilación pulmonar es posible mediante la inhalación de gases o aerosoles radiactivos bioquímicamente inertes. El más empleado en la actualidad, por sus características físicas es el 133Xe (T½: 5,3 días )

Las partículas de aerosol que se utilizan como 99m Tc- DTPA, generalmente se obtienen por nebulización o por agitación ultrasónica. En este caso, el paciente debe realizar una ventilación normal, de modo que las partículas de aerosol accedan hasta los alvéolos más alejados de los grandes bronquios

Radiofármacos utilizados en el estudio renal

El riñón es el órgano fundamental para el mantenimiento del volumen de agua corporal, el equilibrio osmótico y ácido-base del organismo, siendo además el encargado de eliminar las sustancias tóxicas, productos del metabolismo. Por ello, el sistema renal puede ser estudiado desde dos puntos de vista, uno dinámico que valora la vascularización parenquimatosa y la funcionalidad y otro estático que proporciona información acerca de la morfología.

En la actualidad se utilizan los siguientes ligandos para realizar estudios estáticos : 99m Tc-DMSA (2,3-dimercaptosuccínico), 99m Tc-GCa (gluconato de calcio), 99m Tc-GHCa (glucoheptanato de calcio), 99m Tc-DTPA (Ac. dietilen-triamino-pentacético), 99m Tc- MAG3 (mercapto-acetil-triglicina).

El estado funcional del riñón se determina con el radiorrenograma (renograma isotópico), que es simplemente una curva de actividad en función del tiempo y este estudio está bajo la influencia de la corriente sanguínea renal, excreción renal, velocidad de corriente de orina.

Radiofármacos utilizados para estudios dinámicos: 1231 ó 1311 OIH (orto-iodohipurato de sodio),

99m Tc- MAG3 ,99mTc- DTPA,99mTc -L,L-EDC (L,L-etilendicisteína) .

Radiofármacos utilizados en el estudio óseo
El estudio se efectúa con la administración intravenosa de fosfatos marcados con 99m Tc (pirofosfato, difosfonatos), los cuales se concentran en el componente orgánico y en la fase mineral, en porcentajes distintos de acuerdo al compuesto utilizado; el resto es eliminado por excreción urinaria.

Mediante un centellograma óseo realizado con 67Ga se evalúan procesos infecciosos y tumorales. También se pueden utilizar leucocitos autólogos marcados con 111In o con 99mTc en procesos infecciosos óseos y articulares.

Actualmente el centellograma óseo es el estudio que se efectúa con mayor frecuencia en el diagnóstico de lesiones benignas de los huesos aunque su principal aplicación es en la búsqueda de patologías malignas, como metástasis en cáncer de mama.

Radiofármacos en el diagnóstico de los procesos inflamatorio infecciosos
El 67 Ga (citrato de 67 Ga) se usa para localizar lesiones inflamatorias. Este radiofármaco tiene la desventaja de presentar un tiempo prolongado para obtener los resultados (hasta 72 hs), temprana captación intestinal que lo contraindica para infecciones abdominales, y por sobre todo la falta de especificidad ya que es captado por tejido neoplásico, heridas quirúrgicas y normalmente por hígado, bazo y médula ósea.

Los leucocitos marcados in vitro con 111 In (T½: 67 hs) y 99m Tc se han usado extensamente.

La 99mTc-IgG (inmunoglobulina policlonal humana) marca focos infecciosos/inflamatorios por permeación vascular y por fijación a los neutrófilos ya migrados al área inflamada, reaccionando con el receptor Fc del leucocito.

Nanocoloides marcados: son partículas de albúmina o colágeno, cuyo tamaño oscila entre 30 y 80 nm y son marcadas con 99m Tc. El tamaño de la partícula permite su difusión a través de los capilares cuya permeabilidad se incrementa durante el proceso inflamatorio

Antibióticos -Tc 99m (quinolonas) :esta técnica consiste en utilizar quinolonas marcadas con 99m Tc, específico para los focos infecciosos.

Radiofármacos en terapia

Por más de 50 años, la radioterapia externa junto a la cirugía y quimioterapia, constituyen la tríada principal en la modalidad del tratamiento para el cáncer.

En estos últimos años, en Medicina Nuclear, se ha observado un resurgimiento en los procedimientos terapéuticos que involucran la administración interna de radionucleídos o Terapia Interna.

El uso de implantes de fuentes selladas o braquiterapia (radiación dirigida) permiten localizar la irradiación en la proximidad de la lesión u órgano blanco y se incorporan al organismo a través de un método mecánico.

Con el propósito de implementar una radioterapia específica y determinada, se han introducido metodologías que utilizan anticuerpos monoclonales radiomarcados para terapia de tumores y terapia paliativa ósea (tratamiento del dolor en metástasis óseas). También, se ha sugerido el uso de radiotrazadores que unen receptores para tumor y otras terapias específicas utilizando péptidos bioactivos, agentes derivados de anticuerpos, unidades de reconocimiento molecular y receptores convencionales in vivo.

Radiofármacos utilizados en Terapia Tumoral y Terapia paliativa del dolor

Fuentes abiertas que comprenden radiofármacos metabolizables:

Estroncio-89 (89Sr) : este radionucleído se administra en forma de 89 Sr-Cloruro. Es utilizado en el tratamiento paliativo del dolor producido por las metástasis óseas provenientes de carcinomas prostáticos y mamarios.

Renio-186 (186Re): Se administra en forma de 186Re-Hidroxietilidendifosfonato (HEDP). Se utiliza en el tratamiento de metástasis óseas de carcinomas de próstata, pulmón y mama.

Samario-153 (153Sm): es un lantánido preparado en forma de 153Sm-etilendiaminotetrametilenfosfónico (EDTMP) y también se usa como paliativo del dolor de las metástasis óseas.

32P: se utiliza como 32 P-fosfato de sodio en el tratamiento de enfermedades mioeloproliferativas.

Ytrio-90 (90Y): se utiliza unido a pèptidos tales como los anàlogos de la somatostatina (Tyr Octreotide) usando quelantes para unir al Ytrio y Renio-188 que se utiliza unido a anticuerpos monoclonales y otros compuestos como derivados de biotina.

Fuente selladas:

- 90 Y-Microesferas . Su uso es recomendado en el tratamiento de neoplasias hepáticas.

- 125 I-Agujas : son utilizadas en el tratamiento de tumores sólidos y en tumores de próstata.

-198 Au-Semillas: se aplican al tratamiento de tumores cerebrales y de próstata.

Terapia no-oncológica
La Sinovectomía radioisotópica, es una alternativa a la sinivectomía clínica o quirúrgica para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias sinoviales, incluyendo la artritis reumatoidea. El procedimiento involucra una inyección simple del radiofármaco en el sinovio. Los agentes inyectados, coloides o agregados (tamaño de partícula: 1-20 mm) marcados con emisores beta de alta energía como: 90Y, 198Au, 165Dy y 186Re muestran que son rápidamente fagocitados por los sinoviocitos y luego distribuidos dentro del sinovio. Todos muestran algún grado de desprendimiento del radionucleído de las articulaciones conduciendo a un incremento de la dosis de radiación en órganos normales.

La CNEA ha producido y desarrollado la mayoría de estos radiofármacos y actualmente las principales lineas de trabajo en radiofarmacia, comprenden el desarrollo de radiofármacos marcados con radionucleídos terapéuticos tales como anticuerpos monoclonales y péptidos bioactivos como asi tambien radiofármacos de diagnóstico marcados con99m Tc y basados en péptidos


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